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隨著中藥科學(xué)技術(shù)的發(fā)展以及中藥制劑規(guī)模化、專業(yè)化的不斷提高，科學(xué)技術(shù)、生產(chǎn)設(shè)備、科研成果在中藥制劑中的應(yīng)用，諸多中藥企業(yè)在實(shí)際生產(chǎn)過程中，出現(xiàn)產(chǎn)品生產(chǎn)不順暢、生產(chǎn)效率低、質(zhì)控簡單等現(xiàn)狀，已成為阻礙中藥企業(yè)的發(fā)展瓶頸。2021年4月，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心發(fā)布了《已上市中藥藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則》。該指導(dǎo)原則符合中藥制劑變更研究特點(diǎn)和規(guī)律，有利于促進(jìn)中藥高質(zhì)量發(fā)展。

變更指導(dǎo)原則的出臺(tái)實(shí)施，為中藥企業(yè)技術(shù)革新、解決實(shí)際的生產(chǎn)問題提供了技術(shù)指導(dǎo)和政策支持，但原則實(shí)施多年，國內(nèi)一些中藥生產(chǎn)企業(yè)對變更政策理解與技術(shù)研究把握不到位，變更研究過程中走了彎路、出現(xiàn)偏差，急需走出困惑。成都普思生物專注于中藥新藥研發(fā)、上市產(chǎn)品變更技術(shù)研究多年，為此積累對變更研究經(jīng)驗(yàn)與對政策的理解，并分享，希望能為中藥企業(yè)排擾解難，具體如下：

一、中藥制劑變更目的

1.隨著產(chǎn)品研究和認(rèn)知的深入，完善生產(chǎn)工藝、質(zhì)量控制、使用等方面內(nèi)容和要求；2.適應(yīng)生產(chǎn)轉(zhuǎn)移、設(shè)備變更以及生產(chǎn)規(guī)模變化的要求，生產(chǎn)出符合質(zhì)量設(shè)計(jì)要求的產(chǎn)品；3.提高生產(chǎn)效率、降低生產(chǎn)成本；4.使工藝更簡單、流暢，適應(yīng)自動(dòng)化、智能化生產(chǎn)需要；5.適應(yīng)勞動(dòng)保護(hù)、環(huán)境保護(hù)等要求的不斷提高；6.以及質(zhì)量控制理念和管理方式的改變，使生產(chǎn)工藝的可行性、可控性和合理性不斷提高等。

二、變更類別劃分

基于風(fēng)險(xiǎn)管理的理念，并結(jié)合中藥變更特點(diǎn)，劃分為三類，即重大變更、中等變更和微小變更。重大變更是指對藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性可能產(chǎn)生重大影響的變更；中等變更是指對藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性可能有中等程度影響的變更；微小變更是指對藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性基本不產(chǎn)生影響的變更。

三、變更項(xiàng)目

變更項(xiàng)目包括變更生產(chǎn)工藝、變更制劑處方中的輔料、變更規(guī)格或包裝規(guī)格、變更注冊標(biāo)準(zhǔn)、變更包裝材料和容器、變更有效期或貯藏條件、變更制劑生產(chǎn)場地等。

四、物質(zhì)基礎(chǔ)研究內(nèi)容

對于中藥復(fù)方或單方制劑，藥用物質(zhì)基礎(chǔ)研究內(nèi)容一般包括但不限于出膏率(干膏率) 、浸出物、指紋圖譜(特征圖譜)以及多種成分含量的比較。有效成分或有效部位制成的制劑、特殊制劑、外用制劑必要時(shí)應(yīng)提供吸收利用相關(guān)的研究資料。研究者也可根據(jù)變更的實(shí)際情況確定相關(guān)研究內(nèi)容，并秉承科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膽B(tài)度開展研究工作。

五、申報(bào)形式

屬于重大變更的，以補(bǔ)充申請方式申報(bào)，應(yīng)當(dāng)經(jīng)國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)后實(shí)施；中等變更在實(shí)施前，報(bào)省級(jí)藥品監(jiān)管部門備案；微小變更在年度報(bào)告中報(bào)告。

六、技術(shù)資料要求

藥品上市許可持有人應(yīng)根據(jù)所申請事項(xiàng)，按以下編號(hào)及順序提交申報(bào)資料，不適用的項(xiàng)目應(yīng)注明不適用并說明理由。

1、藥品注冊證書及其附件的復(fù)印件

包括申報(bào)藥品歷次獲得的批準(zhǔn)文件及其附件，應(yīng)能夠清晰了解該品種完整的歷史演變過程和目前狀況。如藥品注冊證書、補(bǔ)充申請批準(zhǔn)通知書（批件）、變更備案件、藥品標(biāo)準(zhǔn)制修訂件等。附件包括上述批件的附件，如藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、生產(chǎn)工藝、說明書、標(biāo)簽及其他附件（原料、輔料和內(nèi)包材供應(yīng)商如有在國家藥審中心原輔包備案平臺(tái)登記為“A”的截圖證明）。

2、證明性文件

境內(nèi)持有人及境內(nèi)生產(chǎn)企業(yè)的《藥品生產(chǎn)許可證》及其變更記錄頁、營業(yè)執(zhí)照復(fù)印件（如該品種委托其他企業(yè)生產(chǎn)，需提供委托企業(yè)和受托企業(yè)生產(chǎn)許可證委托和受托變更記錄）。

3、檢查相關(guān)信息

包括藥品研制情況信息表、藥品生產(chǎn)情況信息表、現(xiàn)場主文件清單、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、生產(chǎn)工藝、標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核意見以及檢驗(yàn)報(bào)告。

4、立題目的和依據(jù)

需要詳細(xì)說明藥品變更的目的和依據(jù)。

5、修訂的藥品說明書樣稿，并附詳細(xì)修訂說明

包含國家藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)上市以來歷次變更說明書的情況說明，現(xiàn)行最新版說明書樣稿。

6、修訂的藥品標(biāo)簽樣稿，并附詳細(xì)修訂說明

7、藥學(xué)研究資料

（1）變更生產(chǎn)工藝

①變更的原因、具體情況，說明變更的必要性和合理性。

②變更工藝資料，包括變更前后對比研究資料和變更后工藝研究資料、驗(yàn)證資料、批生產(chǎn)記錄等。

③變更前后質(zhì)量對比研究資料。

口服固體制劑應(yīng)重點(diǎn)說明對藥物的溶化性、溶散時(shí)限或崩解時(shí)限的影響。

提取的單一成份或提取物制成的制劑，應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注變更對溶出度的影響。

④變更后連續(xù)生產(chǎn)的3批樣品的自檢報(bào)告書。

⑤提供6個(gè)月加速及長期穩(wěn)定性研究資料。

⑥變更前后藥品穩(wěn)定性對比研究資料。

⑦對變更后產(chǎn)品持續(xù)按照穩(wěn)定性試驗(yàn)方案進(jìn)行長期穩(wěn)定性考察，考察結(jié)果在年報(bào)中報(bào)告的承諾（承諾還應(yīng)包括“如有異常情況及時(shí)上報(bào)”的內(nèi)容）。

（2）變更制劑處方中的輔料

①變更的原因、具體情況，說明變更的必要性和合理性。

②變更前后輔料相關(guān)情況說明及其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

③制劑處方研究資料。

④變更所涉及的生產(chǎn)工藝研究與驗(yàn)證資料、批生產(chǎn)記錄等。

⑤變更前后質(zhì)量對比研究資料，質(zhì)量研究工作的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

⑥變更后連續(xù)3批樣品的自檢報(bào)告書。

⑦提供6個(gè)月加速及長期穩(wěn)定性研究資料。

⑧變更前后藥品穩(wěn)定性對比研究資料。

對變更后產(chǎn)品持續(xù)按照穩(wěn)定性試驗(yàn)方案進(jìn)行長期穩(wěn)定性考察，考察結(jié)果在年報(bào)中報(bào)告的承諾（承諾還應(yīng)包括“如有異常情況及時(shí)上報(bào)”的內(nèi)容）。

⑨變更用于兒童的矯味劑、香精、色素等藥用輔料，提供安全性研究資料。

⑩外用制劑等根據(jù)制劑特點(diǎn)進(jìn)行非臨床刺激性、過敏性等研究資料。

?修訂完善的說明書、標(biāo)簽。

（3）變更規(guī)格或包裝規(guī)格

①變更的原因、具體情況，說明變更的必要性和合理性。

②變更所涉及的生產(chǎn)工藝研究與驗(yàn)證資料、批生產(chǎn)記錄等。

③變更前后質(zhì)量對比研究資料，質(zhì)量研究工作的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

④變更后連續(xù)生產(chǎn)的3批樣品的自檢報(bào)告書。

⑤提供6個(gè)月加速及長期穩(wěn)定性研究資料，并提供與原規(guī)格藥品進(jìn)行穩(wěn)定性對比的研究資料。

僅為裝量規(guī)格的變更、不變更處方工藝、包裝材料，應(yīng)進(jìn)行穩(wěn)定性分析，酌情進(jìn)行穩(wěn)定性研究。

涉及包裝容器空間大小等影響藥品穩(wěn)定性的因素，需提供穩(wěn)定性研究資料。

⑥對變更后產(chǎn)品持續(xù)按照穩(wěn)定性試驗(yàn)方案進(jìn)行長期穩(wěn)定性考察，考察結(jié)果在年報(bào)中報(bào)告的承諾（承諾還應(yīng)包括“如有異常情況及時(shí)上報(bào)”的內(nèi)容）

⑦修訂完善的說明書、標(biāo)簽。

（4）變更注冊標(biāo)準(zhǔn)

①注冊標(biāo)準(zhǔn)變更的原因及詳細(xì)變更情況。

②注冊標(biāo)準(zhǔn)變更相關(guān)的研究資料，以及變更前后的對比研究資料。

增加或改變分析方法，提供方法學(xué)研究資料以及變更前后比較研究資料。

變更檢查項(xiàng)中相關(guān)物質(zhì)的規(guī)定限度或變更含量限度或范圍，提供變更的依據(jù)，如：臨床研究用樣品的測定數(shù)據(jù)、上市以來藥品的檢測數(shù)據(jù)等，同時(shí)提供相關(guān)的安全性研究資料或文獻(xiàn)資料等。

③變更前后的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

④連續(xù)3批樣品的自檢及復(fù)核檢驗(yàn)報(bào)告書。

⑤穩(wěn)定性研究資料。

⑥對變更后產(chǎn)品持續(xù)按照穩(wěn)定性試驗(yàn)方案進(jìn)行長期穩(wěn)定性考察，考察結(jié)果在年報(bào)中報(bào)告的承諾（承諾還應(yīng)包括“如有異常情況及時(shí)上報(bào)”的內(nèi)容）。

（5）變更包裝材料和容器

①說明包裝材料和容器變更的原因，并詳細(xì)描述變更后的包裝材料和容器情況。列出變更后包裝材料和容器的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（如新增包材供應(yīng)商，需提供其營業(yè)執(zhí)照、生產(chǎn)許可證、物料授權(quán)使用書、國家藥審中心原輔包備案平臺(tái)登記為“A”的截圖證明、發(fā)票、購貨合同等復(fù)印件）

②變更前后包裝材料和容器相關(guān)特性的對比研究資料，包材的等同性/可替代性研究資料。

③根據(jù)品種情況提供包材相容性研究資料，并提供持續(xù)考察相容性的承諾。

④包裝密封性研究資料。

⑤包裝工藝驗(yàn)證資料。

⑥變更后連續(xù)3批樣品的自檢報(bào)告書。

⑦變更前后兩種包材或容器中的藥品在不同包裝條件下的6個(gè)月加速及長期穩(wěn)定性試驗(yàn)資料（變更后暫定藥品有效期為：申報(bào)材料時(shí)穩(wěn)定性（加速和和長期）研究數(shù)據(jù)+12個(gè)月，企業(yè)需待暫定有效期的穩(wěn)定性考察結(jié)束后方可再次申請延長藥品有效期）（如出現(xiàn)超過變更前藥品規(guī)定的有效期的情形，企業(yè)應(yīng)按藥品有效期變更備案提交申請）。

⑧變更前后藥品穩(wěn)定性對比研究資料。

⑨對變更后產(chǎn)品持續(xù)按照穩(wěn)定性試驗(yàn)方案進(jìn)行長期穩(wěn)定性考察，考察結(jié)果在年報(bào)中報(bào)告的承諾（承諾還應(yīng)包括“如有異常情況及時(shí)上報(bào)”的內(nèi)容）。

⑩修訂完善的說明書、標(biāo)簽。

（6）變更有效期或貯藏條件

①變更的原因、具體情況，說明變更的必要性和合理性。

②按照確定的穩(wěn)定性試驗(yàn)方案對3批藥品進(jìn)行穩(wěn)定性研究的資料。

③穩(wěn)定性研究期間藥品的質(zhì)量控制項(xiàng)目和試驗(yàn)方法、生產(chǎn)工藝、制劑處方、內(nèi)包材、貯藏條件是否發(fā)生變更的說明。

④三批成品檢驗(yàn)報(bào)告單（全檢驗(yàn)）。

⑤修訂完善的說明書、標(biāo)簽。

8、藥理毒理研究資料

根據(jù)變更事項(xiàng)的類別，提供相應(yīng)的藥理毒理試驗(yàn)資料和/或文獻(xiàn)資料。

9、臨床研究資料

根據(jù)臨床相關(guān)變更事項(xiàng)的類別，提供以下臨床研究資料和/或文獻(xiàn)資料。

變更事項(xiàng)需臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)提供支持依據(jù)的，應(yīng)先申請臨床試驗(yàn)，提供擬進(jìn)行臨床試驗(yàn)的計(jì)劃和方案。

擬同時(shí)申請減免臨床試驗(yàn)的，需要提供既往開展的循證等級(jí)較高、質(zhì)量較好的臨床研究資料（如有，需提供完整的臨床研究總結(jié)報(bào)告），支持申請事項(xiàng)的相關(guān)國內(nèi)外文獻(xiàn)資料，其他支持性證據(jù)及相關(guān)證明性文件。

10、產(chǎn)品安全性相關(guān)資料綜述

產(chǎn)品安全性相關(guān)資料包括上市后安全性研究及相關(guān)文獻(xiàn)資料，國家不良反應(yīng)監(jiān)測中心反饋的不良反應(yīng)數(shù)據(jù)，企業(yè)自發(fā)收集到的不良反應(yīng)數(shù)據(jù)，相關(guān)臨床研究、臨床應(yīng)用、文獻(xiàn)報(bào)道等，以及境內(nèi)外各種渠道收集到的關(guān)于本品不良反應(yīng)的詳細(xì)情況等。

產(chǎn)品安全性相關(guān)資料綜述，指根據(jù)變更內(nèi)容對以上安全性相關(guān)資料進(jìn)行總結(jié)，為變更提供支持性證據(jù)。

11、國家藥品監(jiān)管部門規(guī)定的其他資料。

（1）已上市中藥變更的研究需采用能代表生產(chǎn)實(shí)際情況的樣品。生產(chǎn)工藝驗(yàn)證工作需采用生產(chǎn)規(guī)模的樣品。變更前后藥品質(zhì)量比較研究，采用變更前連續(xù)3批樣品和變更后連續(xù)3批樣品進(jìn)行。

（2）驗(yàn)證資料需提供驗(yàn)證方案、驗(yàn)證報(bào)告及驗(yàn)證批記錄。

（3）注射劑品種需提供不少于6個(gè)月的穩(wěn)定性研究資料。

（4）藥學(xué)研究資料中涉及穩(wěn)定性數(shù)據(jù)研究的，需提交經(jīng)批準(zhǔn)的穩(wěn)定性試驗(yàn)方案及各取樣點(diǎn)的檢驗(yàn)報(bào)告單。持續(xù)穩(wěn)定性考察的時(shí)間應(yīng)當(dāng)涵蓋藥品有效期，考察方案應(yīng)當(dāng)至少包括以下內(nèi)容：

①每種規(guī)格、每個(gè)生產(chǎn)批量藥品的考察批次數(shù)；

②相關(guān)的物理、化學(xué)、微生物和生物學(xué)檢驗(yàn)方法，可考慮采用穩(wěn)定性考察專屬的檢驗(yàn)方法；

③檢驗(yàn)方法依據(jù)；

④合格標(biāo)準(zhǔn)；

⑤容器密封系統(tǒng)的描述；

⑥試驗(yàn)間隔時(shí)間（測試時(shí)間點(diǎn)）；

⑦貯存條件（應(yīng)當(dāng)采用與藥品標(biāo)示貯存條件相對應(yīng)的《中華人民共和國藥典》規(guī)定的長期穩(wěn)定性試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)條件）；

⑧檢驗(yàn)項(xiàng)目，如檢驗(yàn)項(xiàng)目少于成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)所包含的項(xiàng)目，應(yīng)當(dāng)說明理由。

（5）穩(wěn)定性研究報(bào)告應(yīng)包括以下內(nèi)容：

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